Feedback
octanate ® : lebih dari 20 tahun pengalaman klinis dalam mengatasi tantangan dalam pengobatan hemofilia A
Di Posting Oleh : Sapharma

Abstrak


Pengobatan hemofilia A dengan penggantian FVIII telah berkembang selama beberapa dekade terakhir untuk beradaptasi dengan kebutuhan pasien. octanate®, konsentrat FVIII yang mengandung von Willebrand factor (VWF) yang diturunkan dari plasma, tidak aktif virus ganda, telah digunakan di klinik di seluruh dunia selama lebih dari 20 tahun. Pertama kali dilisensikan pada tahun 1998 di Jerman, octanate® disetujui di lebih dari 80 negara untuk pencegahan dan pengobatan perdarahan dan untuk profilaksis bedah pada pasien dengan hemofilia A, dan di lebih dari 40 negara untuk induksi toleransi imun (ITI). Proses manufaktur untuk octanate® dikembangkan untuk memastikan keamanan virus yang tinggi dan secara efektif menghilangkan virus baik yang berselubung maupun tidak berselubung. Selama 20 tahun terakhir, keamanan dan kemanjuran oktanat® yang sangat baik telah ditunjukkan dalam uji klinis penting pada pasien dewasa dan anak yang sebelumnya dirawat (PTP) untuk perawatan sesuai permintaan, profilaksis dan sebagai penutup bedah. Yang penting, octanate® telah menunjukkan imunogenisitas rendah pada pasien yang sebelumnya tidak diobati (PUPs), dengan hanya 9,8% dari PUPs yang mengembangkan inhibitor FVIII. octanate® juga terbukti sangat efektif dalam eliminasi inhibitor bila digunakan sebagai terapi ITI. Dalam populasi pasien dengan risiko tinggi kegagalan ITI, keberhasilan dicapai pada 79,2% pasien (70,8% keberhasilan lengkap), bahkan ketika menggunakan kriteria keberhasilan yang sangat ketat. Tidak ada kekambuhan yang diamati. Di sini kami menyajikan ikhtisar data klinis dengan octanate® yang mendukung penggunaannya dalam berbagai populasi pasien dan indikasi klinis. profilaksis dan sebagai penutup bedah. Yang penting, octanate® telah menunjukkan imunogenisitas rendah pada pasien yang sebelumnya tidak diobati (PUPs), dengan hanya 9,8% dari PUPs yang mengembangkan inhibitor FVIII. octanate® juga terbukti sangat efektif dalam eliminasi inhibitor bila digunakan sebagai terapi ITI. Dalam populasi pasien dengan risiko tinggi kegagalan ITI, keberhasilan dicapai pada 79,2% pasien (70,8% keberhasilan lengkap), bahkan ketika menggunakan kriteria keberhasilan yang sangat ketat. Tidak ada kekambuhan yang diamati. Di sini kami menyajikan ikhtisar data klinis dengan octanate® yang mendukung penggunaannya dalam berbagai populasi pasien dan indikasi klinis. profilaksis dan sebagai penutup bedah. Yang penting, octanate® telah menunjukkan imunogenisitas rendah pada pasien yang sebelumnya tidak diobati (PUPs), dengan hanya 9,8% dari PUPs yang mengembangkan inhibitor FVIII. octanate® juga terbukti sangat efektif dalam eliminasi inhibitor bila digunakan sebagai terapi ITI. Dalam populasi pasien dengan risiko tinggi kegagalan ITI, keberhasilan dicapai pada 79,2% pasien (70,8% keberhasilan lengkap), bahkan ketika menggunakan kriteria keberhasilan yang sangat ketat. Tidak ada kekambuhan yang diamati. Di sini kami menyajikan ikhtisar data klinis dengan octanate® yang mendukung penggunaannya dalam berbagai populasi pasien dan indikasi klinis. octanate® juga terbukti sangat efektif dalam eliminasi inhibitor bila digunakan sebagai terapi ITI. Dalam populasi pasien dengan risiko tinggi kegagalan ITI, keberhasilan dicapai pada 79,2% pasien (70,8% keberhasilan lengkap), bahkan ketika menggunakan kriteria keberhasilan yang sangat ketat. Tidak ada kekambuhan yang diamati. Di sini kami menyajikan ikhtisar data klinis dengan octanate® yang mendukung penggunaannya dalam berbagai populasi pasien dan indikasi klinis. octanate® juga terbukti sangat efektif dalam eliminasi inhibitor bila digunakan sebagai terapi ITI. Dalam populasi pasien dengan risiko tinggi kegagalan ITI, keberhasilan dicapai pada 79,2% pasien (70,8% keberhasilan lengkap), bahkan ketika menggunakan kriteria keberhasilan yang sangat ketat. Tidak ada kekambuhan yang diamati. Di sini kami menyajikan ikhtisar data klinis dengan octanate® yang mendukung penggunaannya dalam berbagai populasi pasien dan indikasi klinis.


Pengantar


Hemofilia A adalah gangguan perdarahan yang ditandai dengan defisiensi faktor koagulasi VIII (FVIII), dan pendekatan alami untuk manajemen hemofilia adalah penggantian FVIII yang hilang. Secara historis, terapi penggantian FVIII membutuhkan pemberian darah segar utuh, plasma segar atau beku atau kriopresipitat. Pada tahun 1970-an, konsentrat beku-kering faktor koagulasi dari plasma manusia menjadi tersedia secara komersial, yang merupakan awal dari era baru terapi hemofilia. Ketersediaan konsentrat faktor secara dramatis meningkatkan akses ke terapi pengganti, membuat terapi berbasis rumah menjadi layak dan menghasilkan peningkatan harapan hidup dan kualitas hidup pasien hemofilia.

Pengembangan metode inaktivasi virus pelarut/deterjen (S/D) merevolusi produksi konsentrat FVIII. Pendekatan inovatif ini, yang menonaktifkan virus berselubung lipid, pertama kali digunakan pada skala industri dalam produksi biofarmasi turunan plasma oleh Octapharma pada tahun 1986. Selanjutnya, Octapharma lebih lanjut mengoptimalkan pembuatan konsentrat FVIII mereka dan memasukkan langkah inaktivasi virus kedua dari perlakuan panas kering terminal dalam produksi octanate®.

octanate® adalah konsentrat FVIII/von Willebrand factor (VWF) yang diturunkan dari plasma murni, manusia, sangat murni yang menggabungkan aktivitas kofaktor ristocetin VWF (VWF:RCo) dan aktivitas FVIII (FVIII:C) dalam rasio ~0,4 . Pengikatan FVIII ke penstabil alaminya VWF dapat menurunkan imunogenisitas FVIII karena penyembunyian epitop dan perlindungan FVIII dari endositosis oleh sel penyaji antigen. Pengikatan FVIII ke VWF juga memperpanjang waktu paruh FVIII dengan mencegah degradasi proteolitiknya.

octanate® berasal dari plasma dari donor yang dipilih dengan cermat dan dikumpulkan di pusat pengumpulan darah dan plasma yang diatur dengan ketat. Setiap donasi individu menjalani pengujian virus untuk virus human immunodeficiency virus (HIV), virus hepatitis A, B dan C (HAV, HBV dan HCV), dan parvovirus B19. Hanya donasi yang bebas dari virus yang dirilis untuk produksi. Selain langkah-langkah inaktivasi virus yang ekstensif selama pemurniannya, produk oktanat® akhir memenuhi standar Badan Obat Eropa untuk keamanan virus.

Selama 20 tahun sejak octanate® pertama kali dipasarkan di Jerman pada tahun 1998, banyak data telah dikumpulkan dalam studi klinis dan praktik klinis rutin yang menunjukkan kemanjuran dan keamanan octanate® pada pasien yang dirawat sebelumnya (PTP) dengan atau tanpa inhibitor, dan pasien yang sebelumnya tidak diobati (PUPs). Sejak pengembangannya, lebih dari 12 miliar IU oktanat® telah diinfuskan di seluruh dunia. Saat ini, octanate® disetujui di lebih dari 80 negara untuk pengobatan dan pencegahan perdarahan, termasuk profilaksis bedah, pada pasien dengan hemofilia A, dan di lebih dari 40 negara untuk induksi toleransi imun (ITI).

Pengembangan klinis oktanat ® : program uji klinis


Program fase III ekstensif dilakukan untuk menyelidiki kemanjuran, keamanan, dan farmakokinetik octanate® dalam berbagai pengaturan klinis. Enam prospektif, label terbuka, tidak terkontrol, studi penting dilakukan sesuai dengan pedoman praktik klinis yang baik. Lima dari studi ini merekrut total 86 PTP (anak-anak, remaja dan dewasa) dan satu studi dilakukan di 51 PUP (Tabel 1). Demografi dasar dan karakteristik klinis dari populasi PTP yang dikumpulkan dan anak anjing ditunjukkan pada: Tabel 2.

Pada saat studi penting dimulai (akhir 1990-an dan awal 2000-an), hemofilia A berat didefinisikan sebagai aktivitas FVIII (FVIII:C) <2%. Definisi hemofilia berat kemudian direvisi menjadi FVIII:C <1%. Meski begitu, 97% PTP dalam studi penting memiliki FVIII:C basal 1%. Dalam penelitian AVI-403, 92% anak anjing memiliki FVIII:C <1%.

Tiga studi menilai sifat farmakokinetik oktanat® sebagai tujuan utama; data dirangkum dalamTabel 3. Waktu paruh rata-rata oktanat® setelah pemberian tunggal dengan dosis rata-rata 40 IU/kg pada PTP 12 tahun adalah antara 11,1 dan 14,3 jam, 6 dan pemulihan rata-rata oktanat® sesuai dengan nilai pemulihan yang diharapkan untuk FVIII (2,0-2,5% per IU/kg). 7 Rata-rata pemulihan oktanat® pada anak di bawah usia 6 tahun dianalisis sebagai tujuan sekunder dalam satu studi PTP dan sedikit lebih rendah dibandingkan pada remaja dan orang dewasa, seperti yang diharapkan karena volume plasma per satuan berat yang lebih tinggi pada anak-anak.

Keenam studi menilai kemanjuran, keamanan dan imunogenisitas pengobatan octanate®, baik secara profilaksis atau sesuai permintaan, dengan imunogenisitas menjadi titik akhir utama dalam dua studi PTP dan studi PUP.

octanate ® efektif untuk pengobatan dan pencegahan perdarahan di PTPs


Kemanjuran oktanat® dalam pengobatan episode perdarahan di lima studi PTP dinilai dalam analisis gabungan, berdasarkan kriteria objektif berikut: persentase perdarahan yang berhasil diobati (lihat Gambar 1 catatan kaki untuk kriteria), dan persentase perdarahan dengan durasi pengobatan yang memadai [didefinisikan sebagai 2 hari pengobatan untuk episode perdarahan (⩽7 hari untuk episode perdarahan GI)]. Dari lima penelitian, 76 dari 77 pasien mengalami 1.875 episode perdarahan. Tingkat keberhasilan pengobatan oktanat® untuk semua episode perdarahan adalah 92,7% [95% confidence interval (CI): 91,5%, 93,9%] dan persentase perdarahan dengan durasi pengobatan yang memadai adalah 94,7% (95% CI: 93,6%, 95,6% ). Persentase episode perdarahan yang dirawat selama 2 hari adalah 90,8%. Ketika hanya episode perdarahan yang berhasil diobati yang dipertimbangkan, persentase perdarahan yang diobati dalam 2 hari adalah 97,9% (Gambar 1). Dosis rata-rata (SD) per hari untuk perdarahan yang berhasil diobati adalah 22,84 (8,96) IU/kg.

Dalam tiga studi, termasuk studi pediatrik, (AVI-402, -406, -408), kemanjuran infus profilaksis individu oktanat® dinilai oleh peneliti. Sebanyak 443 infus profilaksis pada 32 pasien dinilai untuk kemanjuran dan 100% di antaranya dinilai sebagai 'sangat baik'.

Untuk profilaksis jangka panjang terhadap perdarahan pada pasien dengan hemofilia A berat, dianjurkan dosis 20-40 IU/kg dengan interval 2-3 hari. 10 Dosis oktanat® juga dapat disesuaikan berdasarkan profil farmakokinetik pasien. Layanan Farmakokinetik Populasi yang Dapat Diakses Web (WAPPS-Hemo; www.wapps-hemo.org ), dipimpin oleh McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada, memungkinkan estimasi farmakokinetik dan optimalisasi rejimen dosis untuk masing-masing pasien berdasarkan hanya pada beberapa titik waktu pengambilan sampel. Yang penting, untuk pasien yang menggunakan octanate®, model farmakokinetik populasi spesifik octanate® tersedia di WAPPS.

octanate ® efektif dalam operasi besar dan kecil


Kemanjuran oktanat® sebagai profilaksis bedah dinilai dalam 19 prosedur bedah pada 14 pasien dewasa atau remaja dalam studi bedah AVI-401/402. Pasien berusia 11-38 tahun, dan semua kecuali satu menerima terapi FVIII sesuai permintaan pada awal penelitian. Semua pasien memiliki FVIII:C basal <1% dan >100 hari paparan sebelumnya (ED) terhadap FVIII, kecuali satu pasien dengan FVIII:C basal 2% dan 50 DE sebelumnya. Dari 19 prosedur pembedahan, 6 diklasifikasikan sebagai mayor (penggantian pinggul total, arthrodesis lutut, artroplasti kedua lutut, penggantian siku total, kolesistektomi dan koreksi talipes equinovarus), 5 sebagai intermediate (1 elongasi tendon Achilles, 2 biopsi hati jarum dan 2 prosedur tindak lanjut untuk pengangkatan perangkat ortopedi), dan 8 sebagai minor (7 pencabutan gigi dan 1 pencabutan kuku kaki yang tumbuh ke dalam). Infus terus menerus diberikan dalam 6 prosedur (5 dari operasi besar dan 1 dari prosedur tindak lanjut).

Efek hemostatik dinilai sebagai 'sangat baik' atau 'baik' di semua 18 prosedur yang dievaluasi kecuali satu (94,4%) karena perdarahan ulang di lokasi operasi (penggantian siku). Untuk satu prosedur (arthrodesis lutut), penilaian kemanjuran tidak mungkin karena perdarahan lanjutan pada fase pasca operasi, yang disebabkan oleh pembuluh darah terbuka dan tidak terkait dengan kemanjuran hemostatik oktanat®. Durasi rata-rata (SD) pengobatan untuk semua prosedur adalah 7,2 (7,1) hari (kisaran 1-20 hari). Pasien menerima dosis total rata-rata 18.251,5 IU (kisaran 1000-63,000 IU) oktanat® dan dosis rata-rata 44,6 IU/kg (kisaran 28,6-68,3 IU/kg) per ED.

Satu prosedur bedah tambahan dilakukan pada PTP berusia 2 tahun dalam penelitian AVI-408. Pasien menjalani intervensi bedah untuk torakotomi dan evakuasi hematoma. Pasien menerima 7000 IU (sekitar 535 IU/kg) oktanat® sebagai suntikan bolus selama 8 UGD, dari 3 hari sebelum intervensi sampai 4 hari setelah akhir operasi [1000 IU pada hari 1, 500 IU pada hari 2 dan 3 , 2000 IU pada hari ke 4 (hari operasi), 1000 IU pada hari ke 5 dan 6, dan 500 IU pada hari ke 7 dan 8]. Pengobatan dinilai efektif dalam hal hemostasis dan ditoleransi dengan baik. Tidak ada perdarahan besar yang terjadi intra atau pasca operasi.

Singkatnya, octanate® memberikan perlindungan yang efektif selama operasi, terlepas dari jenis dan tingkat keparahan operasi.

octanate ® menampilkan imunogenisitas rendah dan kemanjuran yang sangat baik pada PUPs


Perkembangan allo-antibodi yang menetralkan FVIII eksogen, yang biasa disebut sebagai inhibitor FVIII, tetap menjadi komplikasi utama terapi FVIII di era pengobatan saat ini. Anak anjing dengan hemofilia A berat berada pada risiko terbesar pengembangan inhibitor, dengan sekitar 35% inhibitor berkembang, biasanya dalam 50 UGD pertama, 13– 16 sedangkan diperkirakan 1% PTP mengembangkan inhibitor. 17 Perkembangan penghambat FVIII diperkirakan bergantung pada sejumlah faktor yang berhubungan dengan pasien dan pengobatan; namun, tidak satu pun dari ini yang secara definitif memprediksi perkembangan inhibitor, sehingga sulit untuk menetapkan risiko pada masing-masing pasien dan menimbulkan tantangan dalam pencegahan pengembangan inhibitor. 18 , 19 Salah satu faktor risiko yang diakui untuk inhibitor adalah jenis mutasi gen F8 , dengan mutasi yang mengakibatkan tidak adanya fungsi FVIII (mutasi nol) yang memberikan risiko terbesar untuk pengembangan inhibitor. 20– 22 Inversi dan penghapusan intron-22 dan intron-1 yang besar telah dikaitkan dengan risiko tinggi pengembangan inhibitor, sementara penyisipan dan penghapusan kecil dan mutasi situs sambungan biasanya dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah. 22 Faktor risiko lain, yang telah menjadi topik banyak perdebatan dan penelitian dalam dekade terakhir, adalah jenis konsentrat FVIII, yang diturunkan dari plasma atau rekombinan, yang digunakan dalam pengobatan awal pasien. Sementara beberapa penelitian dan meta-analisis melaporkan peningkatan risiko inhibitor dengan FVIII rekombinan (rFVIII) yang berasal dari garis sel hamster dibandingkan dengan pdFVIII, 16 , 18 , 23– 27 orang lainnya tidak menemukan perbedaan risiko. 13 , 15 , 19 , 28 , 29

Profil imunogenisitas oktanat® dievaluasi dalam studi prospektif, label terbuka, tidak terkontrol, multinasional, multisenter (AVI-403) pada anak anjing yang diobati dengan oktanat®. 30Penelitian ini melibatkan pasien yang tidak pernah menerima pengobatan sebelumnya dengan produk yang mengandung FVIII dan tidak memiliki aktivitas inhibitor [<0,6 unit Bethesda (BU)/mL], dengan usia berkisar antara 0,01 hingga 5,6 tahun. Titik akhir utama dari penelitian ini adalah imunogenisitas oktanat® selama pengobatan profilaksis atau sesuai permintaan selama total 100 UGD atau 5 tahun, mana saja yang lebih dulu. Pengujian inhibitor yang sering dilakukan pada awal, setiap 3 atau 4 ED hingga 20 ED, dan setelah itu setiap ED ke-10 atau setiap 3 bulan, mana saja yang lebih dulu. Khasiat dalam pencegahan dan pengobatan perdarahan dan profilaksis bedah, keamanan virus dan tolerabilitas diperiksa sebagai titik akhir sekunder.

Sebanyak 51 anak anjing dirawat dengan octanate®, di antaranya 80,4% memiliki mutasi F8 berisiko tinggi/null yang teridentifikasi (termasuk inversi 22 intron, mutasi situs nonsense/stop/sambatan dan penghapusan besar). Pada akhir penelitian, 46 (90,2%) pasien memiliki >50 UGD, 2 (3,9%) memiliki 20-49 UGD, dan 3 (5,9%) memiliki <20 UGD.

Inhibitor FVIII terdeteksi pada 5 dari 51 (9,8%) pasien; 4 (7,8%) memiliki inhibitor titer tinggi (> 5 BU/mL) dan 1 memiliki inhibitor titer rendah (Tabel 4). Dua pasien dengan inhibitor memiliki inhibitor sementara yang menghilang selama pengobatan oktanat® reguler tanpa perubahan dosis atau frekuensi pengobatan dan tidak dianggap relevan secara klinis. Sebagai catatan, tidak ada penghambat FVIII yang dikembangkan pada anak anjing setelah operasi besar. Semua pasien yang mengembangkan inhibitor memiliki mutasi F8 risiko tinggi/null : inversi 22 intron (4 pasien) atau penghapusan besar (1 pasien), dan semua dirawat sesuai permintaan. Tidak ada inhibitor yang dikembangkan pada pasien dengan mutasi F8 non-null atau pada pasien dengan profilaksis.

Dari 51 anak anjing dalam penelitian, 4 memiliki tingkat FVIII:C awal 1%, dan 2 pasien yang tidak mengembangkan inhibitor tidak memiliki 20 ED, waktu di mana sebagian besar inhibitor terjadi. Tidak termasuk pasien ini, dan dengan demikian menerapkan kriteria yang lebih ketat, insiden inhibitor adalah 11,1% (5/45) untuk semua inhibitor dan 8,9% (4/45) untuk inhibitor titer tinggi.

Insiden inhibitor FVIII yang dilaporkan sebelumnya dari lima studi epidemiologi besar pada anak anjing yang diobati dengan konsentrat pdFVIII berkisar antara 20% hingga 33% untuk semua inhibitor, dan 12% hingga 24% untuk inhibitor dengan respons tinggi. 19 Sebuah percobaan prospektif, acak, terkontrol baru-baru ini, SIPPET, menunjukkan insiden inhibitor kumulatif 44,5% pada PUPs dan pasien yang dirawat minimal dengan rFVIII, dibandingkan dengan 26,8% pada pasien yang diobati dengan pdFVIII/VWF. 14 Tingkat inhibitor yang diamati pada AVI-403 lebih rendah daripada yang diamati dengan pdFVIII/VWF dalam studi SIPPET, meskipun ada persentase yang sama dari pasien dengan mutasi gen F8 nol dalam studi octanate® (80,4%) seperti pada SIPPET penelitian (86,3% pada kelompok pdFVIII/VWF dan 82,1% pada kelompok rFVIII).

Dalam studi SIPPET, tidak ada inhibitor yang dikembangkan pada 16 anak anjing dengan mutasi non-null pada gen F8 setelah pengobatan dengan konsentrat pdFVIII/VWF, sedangkan 27 inhibitor dikembangkan pada 101 (26,7%) anak anjing dengan mutasi nol. 31 Pola yang sama diamati dalam studi octanate® PUP, di mana tidak satupun dari PUPs yang mengembangkan inhibitor memiliki mutasi gen F8 non-null.

Selain imunogenisitas rendah, octanate® menunjukkan kemanjuran yang sangat baik pada PUP, konsisten dengan kinerjanya dalam studi PTP. Kemanjuran hemostatik oktanat® dinilai sebagai 'sangat baik' (99,7% dari 4716 administrasi dengan peringkat kemanjuran yang tersedia) (Tabel 5), dan sebagian besar perdarahan (95,5%) diselesaikan dengan 1 atau 2 hari pengobatan. Kemanjuran dari semua 201 infus yang diberikan untuk 23 prosedur bedah dinilai sebagai 'sangat baik'.

octanate ® berhasil dalam terapi ITI pada pasien dengan inhibitor


Jika inhibitor berkembang, pasien menjadi resisten terhadap terapi penggantian FVIII dan hemostasis selama episode perdarahan dan prosedur bedah sulit dilakukan. Hal ini meningkatkan risiko perdarahan yang tidak terkendali, sehingga menempatkan pasien dalam situasi yang berpotensi mengancam jiwa, dan morbiditas terkait, seperti artropati parah dan kecacatan berikutnya. ITI adalah satu-satunya strategi yang terbukti untuk pemberantasan inhibitor FVIII. Beberapa protokol ITI sedang digunakan, 32– 35 dan tidak ada konsensus tentang protokol optimal atau konsentrat FVIII yang akan digunakan.

octanate® adalah salah satu produk FVIII yang sedang dievaluasi dalam studi yang sedang berlangsung, dimulai oleh peneliti, internasional, label terbuka, tidak terkontrol, Observational Immune Tolerance Induction (ObsITI). Studi ObsITI menerapkan tiga kriteria keberhasilan ITI yang ketat untuk menentukan kemanjuran ITI: titer inhibitor <0,6 BU/mL; Pemulihan FVIII 80% dari nilai referensi yang telah ditetapkan 1,5%/IU per kg berat badan dalam 1 jam pasca injeksi; dan waktu paruh FVIII 7 jam. 'Keberhasilan penuh' membutuhkan pencapaian ketiga kriteria, 'keberhasilan sebagian' membutuhkan pencapaian dua, dan 'tanggapan parsial' membutuhkan pencapaian salah satu dari tiga kriteria. ITI dianggap gagal jika tidak ada kriteria yang terpenuhi dalam periode pengamatan 36 bulan. 36

Data sementara dari kelompok studi ObsITI yang prospektif telah dilaporkan untuk kelompok 48 pasien dengan prognosis buruk yang sebagian besar menerima ITI dengan oktanat®, yang diberikan terutama menurut protokol Bonn. 36 Kohort ini mencakup pasien anak-anak dan dewasa (rentang usia 0,8-28,1 tahun); 31,3% telah gagal dalam upaya ITI sebelumnya dan menjalani ITI penyelamatan dalam penelitian ini. Dari 48 pasien, 42 (87,5%) memiliki inhibitor titer tinggi dan 6 (12,5%) memiliki inhibitor titer rendah. Sebanyak 40 pasien (83,3%) memiliki setidaknya satu faktor risiko yang secara historis terkait dengan prognosis ITI yang buruk.

Mengikuti ITI dengan octanate®, titer inhibitor negatif persisten dicapai pada 38 dari 48 pasien (79,2%), pemulihan FVIII dinormalisasi pada 37 pasien (77,1%), dan waktu paruh 7 jam pada 34 pasien (70,8% ) (Gambar 2). Median waktu untuk mencapai kriteria keberhasilan tersebut cukup singkat, yaitu masing-masing 3,94, 5,26 dan 10,86 bulan. Keberhasilan ITI lengkap dicapai pada 34 (70,8%) pasien; tiga memiliki keberhasilan parsial (6,3%), dan satu (2,1%) respon parsial. ITI tidak berhasil pada 10 pasien (20,8%). Keenam pasien dengan inhibitor titer rendah dan 28 dari 42 (66,7%) dari mereka dengan inhibitor titer tinggi mencapai keberhasilan penuh. Selanjutnya, 22 dari 35 pasien (62,9%) dengan inhibitor titer tinggi dan faktor prognosis buruk 1 mencapai keberhasilan lengkap. Tingkat keberhasilan lengkap adalah 60% (9/15 pasien) pada mereka dengan pengobatan ITI sebelumnya (ITI penyelamatan) dibandingkan 75,8% (25/33 pasien) pada mereka yang tidak memiliki ITI sebelumnya (ITI primer).

Studi ini juga menunjukkan bahwa pemberantasan inhibitor diterjemahkan ke dalam manfaat klinis: penurunan yang signifikan secara statistik 86% di rata-rata tingkat perdarahan bulanan diamati setelah penghapusan inhibitor. Dalam 12 bulan masa tindak lanjut, tidak satu pun dari 26 pasien yang mencapai keberhasilan penuh dan melanjutkan profilaksis FVIII mengalami kekambuhan, menunjukkan bahwa ITI dengan oktanat® memiliki efek toleransi jangka panjang.

Tingkat toleransi yang diamati di ObsITI sejalan dengan tingkat yang dipublikasikan sebelumnya untuk konsentrat pdFVIII/VWF di ITI, yang berkisar dari 64% hingga 94%. 37– 42 Tingkat keberhasilan yang jauh lebih rendah sekitar 35% diamati setelah konsentrat rFVIII tanpa VWF tersedia dan digunakan untuk ITI, 43– 46 mendukung efek menguntungkan dari VWF dalam hal penurunan imunogenisitas FVIII. Baru-baru ini, tingkat keberhasilan lengkap sebesar 55% dilaporkan dalam studi retrospektif Grifols-ITI yang menganalisis keberhasilan ITI menggunakan konsentrat pdFVIII/VWF dalam kohort 60 pasien dengan hemofilia berat dan inhibitor titer tinggi, sebagian besar berisiko tinggi gagal ITI. 46

Waktu untuk mencapai kriteria keberhasilan dengan oktanat®, khususnya titer inhibitor negatif, singkat. Di ObsITI, titer inhibitor negatif dan keberhasilan lengkap dicapai dengan octanate® dalam median masing-masing 3,94 bulan dan 10,86 bulan. 36 Dalam studi ITI Internasional dari 115 pasien dengan profil risiko ITI yang baik dan sebagian besar diobati dengan produk rFVIII (102 pasien, 90%), waktu rata-rata untuk titer inhibitor negatif dan keberhasilan lengkap adalah 4,6-9,9 bulan dan 10,6-15,5 bulan (tergantung pada rejimen dosis), masing-masing. 47 Sebuah tinjauan grafik retrospektif dari rFVIIIFc (Eloctate®) melaporkan 4 dari 7 pasien ITI primer mencapai titer inhibitor negatif dalam rata-rata sekitar 6 bulan dan sukses total dalam rata-rata 8 bulan. 48Para penulis berspekulasi bahwa rFVIIIIFc mungkin memiliki sifat yang secara unik mendorong toleransi tetapi data prospektif diperlukan sebelum kesimpulan definitif dapat ditarik. 48 Secara keseluruhan, studi ObsITI menunjukkan keberhasilan pengelolaan pasien dengan inhibitor menggunakan octanate®, dan berdasarkan data ini, octanate® disetujui untuk ITI pada pasien hemofilia A dengan inhibitor.

Penting untuk mempertimbangkan bahwa protokol ITI di masa depan mungkin juga mencakup terapi nonfaktor. 49 Penelitian yang baru-baru ini dimulai oleh peneliti, internasional, intervensi rendah MODern Treatment of Inhibitor-Positive PatiEnts with Haemophilia A (MOTIVATE) akan mengevaluasi pendekatan yang berbeda dalam pengelolaan pasien dengan hemofilia A dan inhibitor, termasuk kombinasi berbagai konsentrat FVIII ( di antaranya octanate®) dan emicizumab.

Profil keamanan oktanat ®


Profil keamanan oktanat® dalam studi PTP konsisten dengan produk pdFVIII lainnya, dengan oktanat® ditoleransi dengan baik dan sedikit efek samping (AE) yang dilaporkan. Selama 2613 ED di 85 pasien di lima studi PTP, ada total 35 AE, dimana 9 diklasifikasikan sebagai serius dan 5 terkait pengobatan. 5 AE yang dianggap terkait pengobatan adalah malaise pada satu pasien; tromboflebitis di tempat infus pada pasien bedah yang telah menerima infus terus menerus selama 8 hari; pengembangan antibodi terhadap parvovirus B19 pada dua anak tanpa gejala klinis; dan pengembangan inhibitor titer rendah pada pasien bedah. Hubungan kausal antara inhibitor titer rendah dan pengobatan oktanat® tidak dapat ditentukan, karena pasien sering menerima produk FVIII alternatif sekitar waktu pengembangan inhibitor. Oleh karena itu, tidak ada kasus pengembangan inhibitor yang dikonfirmasi yang dilaporkan di PTP.

Sebanyak 21 AE dianggap mungkin atau mungkin terkait dengan oktanat® dalam studi PUP: 5 kasus pengembangan inhibitor yang dijelaskan di atas dan 16 serokonversi parvovirus B19 asimtomatik. Karena infeksi parvovirus B19 ada di mana-mana pada populasi umum, kemungkinan 16 anak, serta 2 PTP, terpapar melalui saluran selain pengobatan octanate®.

Dalam studi ObsITI, oktanat® untuk ITI ditoleransi dengan baik, dengan hanya satu laporan reaksi obat yang merugikan (dermatitis alergi).

Antara Agustus 1998 dan November 2017, sekitar 9,5 juta IU oktanat® terjual di seluruh dunia. Dengan asumsi dosis harian rata-rata 2000 IU, ini setara dengan sekitar 4,7 juta ED. Perkembangan inhibitor (1 laporan per 677.732 ED) dan hipersensitivitas (1 laporan per 237.206 ED) sangat jarang (<1/10.000), dan tidak ada kasus tromboemboli terkait obat.

Kesimpulan


Selama 20 tahun terakhir, keamanan dan kemanjuran octanate® dalam pencegahan dan pengobatan perdarahan pada pasien dengan hemofilia A parah telah dibuktikan secara konsisten dalam studi klinis. Data yang tersedia mendukung penggunaan octanate® dalam pengobatan hemofilia A di berbagai populasi, termasuk orang dewasa, remaja dan anak-anak yang sebelumnya dirawat, serta PUP. Imunogenisitas oktanat® yang rendah sangat penting untuk populasi berisiko tinggi yang sebelumnya tidak diobati. ITI yang berhasil dengan oktanat® terlihat dalam studi ObsITI yang diprakarsai oleh peneliti, menunjukkan kegunaan oktanat® pada pasien yang mengembangkan inhibitor dan memiliki prognosis yang buruk untuk keberhasilan ITI. Data uji klinis ini didukung oleh banyak pengalaman klinis dengan octanate®,